卵巢功能减退（DOR）指卵巢中卵母细胞的数量和/或质量下降，抗苗勒管激素 (AMH) 水平下降、窦卵泡数量减少和卵泡刺激素（FSH）水平升高。DOR导致患者生殖功能减退，给现代女性带来极大的生活压力。北京大学第三医院李蓉教授团队近期发表在Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine 2021年第4期的一篇综述 Recent progress in the treatment of women with diminished ovarian reserve 通过综合分析国内外最新的研究结果，深入的探索和阐释了有关DOR患者治疗方式的新见解和新观点。
1.人类干细胞治疗
在过去十年的研究中，人们发现人类羊膜间充质干细胞 (hAMSCs) 能够改善卵巢功能。在POF氧化损伤小鼠模型中，hAMSC 移植可以促进小鼠卵泡发育和卵巢颗粒细胞的增殖分泌，从而帮助受损卵巢组织功能恢复。hAMSC 移植还通过刺激表皮生长因子 (EGF) 和肝细胞生长因子 (HGF) 的分泌有效提高颗粒细胞的增殖率，并降低凋亡率。
骨髓间充质干细胞来源的外泌体通过在化疗后卵巢衰竭的大鼠中传递 miR-144-5p 预防卵巢滤泡闭锁。人脐带间充质干细胞 (HucMSC-exos) 来源的外泌体通过激活卵母细胞中的磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/mTOR 信号通路和递送功能性微小RNA（如 miR-146a-5p 或 miR-21-5p）来刺激原始卵泡发育，并能够提高老年雌性小鼠卵母细胞的产量和质量。
然而，对于干细胞的深入分析和关键分子的识别还需要进一步探索，争取为无细胞治疗策略提供新的模范式基础。
2.脱氢表雄酮（DHEA）治疗
DHEA 是一种具有多种生物学作用的雄性类固醇激素，可以起到对抗皮质醇的促炎免疫功能。
DHEA 可以通过改善卵泡类固醇生成、增加 IGF-1的水平、作为卵泡睾酮的前体激素、减少非整倍性以及增加 AMH 水平和窦卵泡计数来调节卵巢功能。
DHEA可以改善饥饿诱导的活性氧（ROS）产生和线粒体膜电位失衡，通过上调细胞色素c和下调线粒体中的Bax进一步防止颗粒细胞HO23死亡。
近年来，DHEA 已被用于治疗 IVF 周期中的 DOR 患者。有研究表明，补充 DHEA 可以增加卵母细胞数量和胚胎的产量，提高累积妊娠率和临床妊娠率。
然而当数据仅限于 RCT 时，临床妊娠率的差异则消失了。综上所述，DHEA 可能对 DOR 患者具有有益作用，但 DHEA 治疗方法及其深入机制仍需进一步研究。
3.生长激素（GH）治疗
GH 被用作治疗不孕症的辅助药物已超过25年。GH 和 IGF对 MAPK/ERK、Jak/STAT 和 PI3K/Akt 等关键信号通路具有调节作用，进而影响细胞分裂和卵巢功能相关的类固醇生成。
中高剂量的重组人 GH (rhGH) 显著增加老年小鼠的窦卵泡水平、可获得的卵母细胞数量、MII 阶段的卵母细胞的比值、ATP 水平、线粒体膜电位和均匀线粒体分布的频率。
临床研究还表明，接受 GH 治疗的患者在 HCG 给药当天的 1 级胚胎数量、雌二醇和黄体酮水平更高，临床累积妊娠率较高。然而没有证据表明接受 GH治疗女性的活产率增加。在这方面，GH 治疗对 DOR 患者的作用有待进一步探索和阐明。
4.中药治疗
迄今为止，许多研究都在着眼于中草药中关键成分对卵巢功能，特别是DOR的重要作用。
据报道，角果多糖 (PFC) 作为抗衰老分子，在治疗后对卵巢功能起到保护作用。此外，PFC 可以通过上调 Bcl-2 并下调 Bax 和 cleaved-caspase-3来抑制衰老小鼠卵巢中颗粒细胞的凋亡。
除此之外，益复宁，坤泰胶囊等中药也被报道可以改善受损卵巢的功能。虽然中医药可能对卵巢功能有良好的作用，但仍需进一步探索其具体机制以提高其在临床治疗中的应用。
5.补充NAD+治疗
2020年8月6日，中国科技部发布了由澳大利亚新南威尔士大学和哈佛大学等团队合作，发表于《CELL》子刊上的研究结果：提升NAD+水平有望改善高龄女性生育难题。
研究发现，NAD+在卵母细胞中的水平随着年龄增长而下降，导致小鼠的卵母细胞功能失调，生育力下降。并证明对处于繁殖期而不孕的雌鼠补充NAD+后，能恢复卵母细胞质量，提高排卵率和生育能力。
此外，另一项发表于《Aging cell》杂志的研究结果同样证实，提升NAD+水平可改善高龄女性生育问题。
该研究发现人类高龄女性卵子比年轻女性的卵子携带着更多的线粒体DNA突变且囊胚形成率低。线粒体DNA突变通过下调卵母细胞的NADH水平损害了NADH/NAD+氧化还原状态，而降低了雌性小鼠的生育力。通过提高卵母细胞的NADH/NAD+而显著改善雌性小鼠的不育，有潜力作为改善卵母细胞衰老的药物。
这些科学研究结果，充分体现了NAD+逆转衰老，改善卵母细胞质量，恢复中年女性生育能力的巨大潜力。
可惜的是，NAD+很难被人体吸收，因为其分子太大，无法进入身体细胞内部。所以，经过众多科学家们的证实，可以通过营养补充剂不仅可以安全地提高NAD+水平，而且能最大幅度的提高人体对NAD+的利用率。来自加拿大的一款孕前补充剂——FertiFemale特别加入了特定的维生素和矿物质，特别NAD+的前体烟酰胺核糖（NR），同时配方包含肌醇，D-手信肌醇和圣洁莓等物质，还具有平衡女性激素，改善多囊卵巢综合征，降低妊娠期糖尿病发病率的作用。
目前多种可改善 DOR 女性卵巢功能的治疗方案正在逐步应用于临床治疗。在今后的研究中如何对DOR患者做到精准治疗并改善生育能力是临床医生需要克服的难点及重点，这也为我们探索调节和保护卵巢功能的机制提供了更多动力。
1.人类干细胞治疗
在过去十年的研究中，人们发现人类羊膜间充质干细胞 (hAMSCs) 能够改善卵巢功能。在POF氧化损伤小鼠模型中，hAMSC 移植可以促进小鼠卵泡发育和卵巢颗粒细胞的增殖分泌，从而帮助受损卵巢组织功能恢复。hAMSC 移植还通过刺激表皮生长因子 (EGF) 和肝细胞生长因子 (HGF) 的分泌有效提高颗粒细胞的增殖率，并降低凋亡率。
骨髓间充质干细胞来源的外泌体通过在化疗后卵巢衰竭的大鼠中传递 miR-144-5p 预防卵巢滤泡闭锁。人脐带间充质干细胞 (HucMSC-exos) 来源的外泌体通过激活卵母细胞中的磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/mTOR 信号通路和递送功能性微小RNA（如 miR-146a-5p 或 miR-21-5p）来刺激原始卵泡发育，并能够提高老年雌性小鼠卵母细胞的产量和质量。
然而，对于干细胞的深入分析和关键分子的识别还需要进一步探索，争取为无细胞治疗策略提供新的模范式基础。
2.脱氢表雄酮（DHEA）治疗
DHEA 是一种具有多种生物学作用的雄性类固醇激素，可以起到对抗皮质醇的促炎免疫功能。
DHEA 可以通过改善卵泡类固醇生成、增加 IGF-1的水平、作为卵泡睾酮的前体激素、减少非整倍性以及增加 AMH 水平和窦卵泡计数来调节卵巢功能。
DHEA可以改善饥饿诱导的活性氧（ROS）产生和线粒体膜电位失衡，通过上调细胞色素c和下调线粒体中的Bax进一步防止颗粒细胞HO23死亡。
近年来，DHEA 已被用于治疗 IVF 周期中的 DOR 患者。有研究表明，补充 DHEA 可以增加卵母细胞数量和胚胎的产量，提高累积妊娠率和临床妊娠率。
然而当数据仅限于 RCT 时，临床妊娠率的差异则消失了。综上所述，DHEA 可能对 DOR 患者具有有益作用，但 DHEA 治疗方法及其深入机制仍需进一步研究。
3.生长激素（GH）治疗
GH 被用作治疗不孕症的辅助药物已超过25年。GH 和 IGF对 MAPK/ERK、Jak/STAT 和 PI3K/Akt 等关键信号通路具有调节作用，进而影响细胞分裂和卵巢功能相关的类固醇生成。
中高剂量的重组人 GH (rhGH) 显著增加老年小鼠的窦卵泡水平、可获得的卵母细胞数量、MII 阶段的卵母细胞的比值、ATP 水平、线粒体膜电位和均匀线粒体分布的频率。
临床研究还表明，接受 GH 治疗的患者在 HCG 给药当天的 1 级胚胎数量、雌二醇和黄体酮水平更高，临床累积妊娠率较高。然而没有证据表明接受 GH治疗女性的活产率增加。在这方面，GH 治疗对 DOR 患者的作用有待进一步探索和阐明。
4.中药治疗
迄今为止，许多研究都在着眼于中草药中关键成分对卵巢功能，特别是DOR的重要作用。
据报道，角果多糖 (PFC) 作为抗衰老分子，在治疗后对卵巢功能起到保护作用。此外，PFC 可以通过上调 Bcl-2 并下调 Bax 和 cleaved-caspase-3来抑制衰老小鼠卵巢中颗粒细胞的凋亡。
除此之外，益复宁，坤泰胶囊等中药也被报道可以改善受损卵巢的功能。虽然中医药可能对卵巢功能有良好的作用，但仍需进一步探索其具体机制以提高其在临床治疗中的应用。
5.补充NAD+治疗
2020年8月6日，中国科技部发布了由澳大利亚新南威尔士大学和哈佛大学等团队合作，发表于《CELL》子刊上的研究结果：提升NAD+水平有望改善高龄女性生育难题。
研究发现，NAD+在卵母细胞中的水平随着年龄增长而下降，导致小鼠的卵母细胞功能失调，生育力下降。并证明对处于繁殖期而不孕的雌鼠补充NAD+后，能恢复卵母细胞质量，提高排卵率和生育能力。
此外，另一项发表于《Aging cell》杂志的研究结果同样证实，提升NAD+水平可改善高龄女性生育问题。
该研究发现人类高龄女性卵子比年轻女性的卵子携带着更多的线粒体DNA突变且囊胚形成率低。线粒体DNA突变通过下调卵母细胞的NADH水平损害了NADH/NAD+氧化还原状态，而降低了雌性小鼠的生育力。通过提高卵母细胞的NADH/NAD+而显著改善雌性小鼠的不育，有潜力作为改善卵母细胞衰老的药物。
这些科学研究结果，充分体现了NAD+逆转衰老，改善卵母细胞质量，恢复中年女性生育能力的巨大潜力。
可惜的是，NAD+很难被人体吸收，因为其分子太大，无法进入身体细胞内部。所以，经过众多科学家们的证实，可以通过营养补充剂不仅可以安全地提高NAD+水平，而且能最大幅度的提高人体对NAD+的利用率。来自加拿大的一款孕前补充剂——FertiFemale特别加入了特定的维生素和矿物质，特别NAD+的前体烟酰胺核糖（NR），同时配方包含肌醇，D-手信肌醇和圣洁莓等物质，还具有平衡女性激素，改善多囊卵巢综合征，降低妊娠期糖尿病发病率的作用。
目前多种可改善 DOR 女性卵巢功能的治疗方案正在逐步应用于临床治疗。在今后的研究中如何对DOR患者做到精准治疗并改善生育能力是临床医生需要克服的难点及重点，这也为我们探索调节和保护卵巢功能的机制提供了更多动力。
