赤壁之战后，荆州被曹、刘、孙瓜分，东吴方面，据《三国志 周瑜传》记载：“瑜与程普又进南郡，与仁相对。”在交战中，周瑜被流失射中右胁，伤势严重。不过为了激励将士，周瑜还是亲自巡视军营，最终周瑜与曹仁相持一年多，双方都伤亡严重，于建安十四年（公元209年）曹仁兵退襄阳。孙权便任命周瑜为南郡太守，屯驻江陵。程普则被任命为江夏太守，设郡府在沙羡。
刘备方面此时也没闲着，据《三国志 先主传》记载：“先主表琦为荆州刺史，又南征四郡。”武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度全都投降刘备。庐江营帅雷绪率领部众万余人归降刘备，从此，江南四郡归刘备所有。于是，刘备任命诸葛亮为军师中郎将，负责督察零陵、桂阳、长沙三郡，征收赋税以补充军用物资。值得说明一下，军师中郎将一职是刘备专门为诸葛亮而设的，总掌军政事务，权任甚重。后来诸葛亮迁为军师将军后，这职位再也未置。
这时的荆州八郡中，南阳、章陵归曹操占有，南郡、江夏归孙权占有，武陵、长沙、桂阳、零陵归刘备占有。如果论占有荆州面积而言，刘备是最大，如果论占有战略位置而言，则是孙权占有优势。而刘备想要占有益州，实行隆中对的“跨有荆益”，就要通过长江水道，而现在刘备占有的地盘都是长江以南，孙权则全据长江水道，因此刘备不得不想办法一改这一格局。
据《资治通鉴》记载，同年，刘备向朝廷上表，推荐孙权代理车骑将军，兼任徐州牧。不久刘琦去世，孙权就让刘备兼任荆州牧，并让周瑜将荆州长江以南的地区分给刘备。于是，刘备将军营设在油口，把那里改名为公安。当时刘表的旧部大多数投靠刘备，孙权见刘备势力日渐强大，不禁“稍畏之，进妹固好”。很明显这是一桩政治婚姻，那时刘备已经四十九岁了，孙权二十九岁，而孙权的妹妹最多也就二十几岁，男女双方年纪差距挺大的。
不过要是男方怜香惜玉，女方有赞襄夫君之心，婚后的日子还是圆满的。然而偏偏一个有枭雄之姿，一个有诸兄之风，因此，这样的婚姻便注定会破裂。据《三国志 法正传》记载：“（权）妹才捷刚猛，有诸兄之风，侍婢百余人，皆亲执刀侍立，先主每入，衷心常凛凛。”就连诸葛亮自己也担心“孙夫人生变于肘腋之下”。孙夫人在荆州时放纵骄横，她从东吴带来的侍卫和官吏，也多有不法的行为，于是刘备在入益州前任命赵云为留营司马，负责留守后方，处理军事以及城市治安。后来刘备占有了益州，孙权知道后，派了大批舟船接孙夫人回去，孙夫人差点把刘备当时唯一的儿子带走。
另一方面，刘备利用与孙权联姻的关系“以瑜所给地少，不足以容其众”为由，向孙权提出借南郡的想法。他亲自到京口面见孙权，周瑜这时上书孙权说：“刘备是一代枭雄，而且有关羽、张飞这些熊、虎一样的猛将辅佐，肯定不能长久屈居，为人所用。我认为，从大计考虑，应当把刘备迁走，安置在吴郡，为他大兴土木地建造住宅，多给他供应美女和其它玩赏娱乐的物品，使他耳目迷恋。同是，把关羽和张飞这两个人分开，派他们各驻一地，使像我周瑜这样的将领能统率他们的攻战，天下大事就可以安定了。如今滥割土地给他作为资本，使这三人都聚在疆界，恐怕就会像蛟龙得到云雨的赞助，终究不会再留在水池中了。”对于这建议，孙权集团也有人表示赞同，据《汉晋春秋》记载，吕范也劝孙权留下刘备，鲁肃却说：“不可以，将军虽以英明威武闻名于世，但曹操的威力也实在厉害，我们处得荆州，恩信还没有在百姓中周遍，应该借给刘备，让他来按抚荆州百姓，也让曹操多一个敌人，而我们可以多一个朋友。”孙权赞同鲁肃的意见，他认为曹操在北方，还应广泛招揽英雄，又害怕刘备一时难以制服，所以没有听周瑜的建议。
后来，刘备回到公安，过了很久才听到这些内幕，据《江表传》记载，刘备与庞统聊天时，问庞统说：“你曾做过周瑜的功曹。当初我刚到东吴,听说周瑜曾秘密建议劝孙权把我扣留下来。有这回事么?”庞统回答说:“确有其事。”刘备叹息地说:“我那阵子处境艰难急迫,实在有求于孙吴,所以不得不前去,几乎逃不出周瑜之手啊!天下聪明智慧的人所见都差不多呢,当时诸葛亮就劝我千万别去,他的意见非常诚恳而坚决,他也是考虑到这一层呀!我认为当时孙权的主要对手在北方,应以我的力量为其援助,所以才决意前往而不迟疑的。这个举动确实出于侥幸,不是万全之计啊。”
周瑜见孙权没采纳自己的建议，很不甘心，于是又向孙权献上另一计策。当时刘璋任益州牧，张鲁不断生事滋扰。周瑜就对孙权说：“当前曹操刚被打败，正在担忧内部会发生变故,无暇和我们作战。请让我趁此机会和奋威将军孙瑜一起攻取蜀地，得到蜀地后再兼并张鲁,然后留下孙瑜留守该地,与凉州的马超缔结友好关系,以互为援助。我回来与将军去占据襄阳以威胁曹操,北方就可以谋取了。”孙权同意了他的计策。周瑜回到江陵,打点行装,在途经巴丘时病死。
周瑜这个方略是很难成功的，刘备后来之所以能够成功入蜀是全靠张松与法正等人在益州内部作内应，然而即使是这样刘备平定益州也用了三年时间。周瑜去平定蜀地不仅孤军深入，而且万一坐在荆州的刘备变卦，反过了攻击周瑜的军队，那么周瑜的军队此不是腹背受敌？因此这计划就算实行也不可能成功。
周瑜去世后由鲁肃接替周瑜的位置，周瑜私属部队四千多人，以及原来的奉邑四县，全都转归鲁肃所有。鲁肃开始时驻守江陵，依旧坚持孙、刘联盟，据《三国志 鲁肃传》记载，当时只有鲁肃让孙权把南郡借给刘备，以便对抗曹操，当孙权把南郡借给刘备后，鲁肃又改驻守陆口江陵。曹操知道后，当时写字的笔都吓得掉在地上。
鲁肃这么做对东吴有几点好处，一是为江东解除东顾之忧。二是让孙权腾出时间加强对交州的控制和山越的军事征讨。而刘备得到南郡后不仅让没有立锥之地的自己在荆州站稳脚跟还能提供日后进取益州的机会。
据《华阳国志》记载，孙权曾派使者请求和刘备一起攻取蜀地，主薄殷观则对刘备说：“如果替东吴打头阵，前往未必能攻克蜀郡，败退必然被东吴乘机吞掉，大事即此去矣。当前只可以口头赞同伐蜀，并告知我方刚刚占取南方四郡，不便于再动众兴师，东吴必定不敢贸然经过我地独自前往攻取蜀地。这种有进有退之计，能使我们坐取吴、蜀两方的好处。”刘备采纳殷观的意见，孙权果然放弃了攻取蜀地的计划。于是刘备提拔殷观为荆州别驾从事。后来，刘备独占益州，孙权见此派诸葛瑾入蜀向刘备索要荆州，为什么派诸葛瑾呢？因为当时的诸葛亮已经是刘备的“股肱之臣”，孙权派他来是认为亲兄弟好说话，然而事实是诸葛瑾“与其弟亮俱公会相见，退无私面”刘备甚至婉言拒绝道：“吾方图凉州，凉州定乃尽以荆州相与耳。”
孙权知道后生气地说：“这是有借无还，不过是找借口以拖延时日罢了。”因此直接任命了长沙、零陵、桂阳三郡的地方长官，结果都被关羽全部赶走。孙权大怒，又派吕蒙率兵二万人夺取三郡，并派鲁肃率领一万人驻扎在巴丘以防关羽，自己则亲驻陆口任总指挥。刘备听说荆州出事，立刻从益州来到公安，派关羽率领三万人到达益阳，孙权很害怕召回吕蒙，和孙皎、潘璋以及鲁肃的军队一起抵御关羽，不过这场战争并没有打起来，因为曹操正进兵汉中，刘备担心益州有失便派伊籍前去与孙权讲和，据《三国志 伊籍传》记载，孙权对他说：“你侍奉无道之君很辛苦吧。”伊籍当即回答：“一拜一起，谈不上什么辛苦。”孙权对他的回答十分惊异。孙权也派诸葛瑾再次出使蜀地重新结盟，最后决定分荆州的长沙、江夏、贵阳三郡归东吴，南郡、零陵、武陵归刘备，双方各退一步，不过荆州的问题还是没有解决。