放射治疗、免疫治疗，这两把肺癌武器，要怎么用好？
免疫治疗是新型抗癌手段，在近几年刚步入临床使用，临床医生对其许多作用机理和不良反应还未完全熟悉掌握。在2020年ASCO大会上公布了多项关于免疫治疗引起相关不良反应的研究结果，中外专家在ASCO Direct China第七期中对部分重点研究进行了讨论。下面分享肺癌两大治疗方案——放疗与免疫治疗的联合策略与安全性。
质子放射治疗
1、放疗与免疫如何在晚期肺癌打出配合战？
对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，免疫治疗已经成为最重要的标准方案之一，而放疗则主要用于寡转移（转移灶≤5个）的局部治疗。将放疗与免疫联合使用是近期非常火热的新治疗策略，主要是因为放疗可以改变肿瘤微环境，能诱导和增强后续免疫治疗的疗效。同样，免疫治疗也会影响放疗的疗效。
因此，针对不同个体情况的患者，我们可能需要制定不同的治疗方案。在以免疫全身性治疗为主的情况下，放疗的安全性把控十分重要，避免影响全身性治疗的疗效。
2、局部晚期肺癌的免疫+放化疗组合，肺损伤情况如何？
在局部晚期（III期）NSCLC中，放疗是重要的治疗方法之一。目前对于不可手术的局部晚期NSCLC患者，标准治疗方案为同步放疗+化疗达到疾病稳定后，序贯PD-L1单抗度伐利尤单抗的1年巩固治疗。
PACIFIC III期研究显示，这种同步放化+免疫的方案所引起的肺损伤发生率为3.6%，与没有使用免疫巩固治疗的患者相比没有统计学差异（3%），但是从数值上有提高的现象。
在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了两项相关的研究，从这两个分别来自美国和日本的研究中，我们看到以下现象：
① 在真实世界中，使用PACIFIC模式治疗的患者所出现肺损伤的发生率要高于临床研究所得出的数据。这可能是基于临床研究对入组患者的筛选更严谨，与真实世界情况存在一定偏差。
② 结合PACIFIC研究和真实世界数据，东亚人群与欧美人群的肺损伤发生率相似，可以认为并没有出现明显的人种差异。其中，这两项真实世界研究中，日本患者出现3-4级肺损伤发生率为6.5%，美国人群发生率约达到13%；而PACIFIC研究的亚组分析显示，非中国的东亚人群出现肺损伤的发生率要高于欧美人群。
目前，针对中国人群的PACIFIC 5 III期研究正在开展，研究方案为放化疗序贯度伐利尤单抗用于不可手术局部晚期NSCLC患者，同时还有不少PD-1单抗正在开展相关研究的探索，我们期待中国人群自己的数据公布，以明确该方案在国内患者引起肺损伤的发生率如何。
③ 局部晚期不可手术切除患者的治疗模式正在进行不断的改进，尝试将免疫药物往更早的治疗时期去推进，多项探讨免疫治疗与放化疗同步的研究正在开展。目前，已经公布研究初步结果的研究包括PD-L1单抗阿替利珠单抗的DETERRED研究、PD-1单抗纳武利尤单抗的NICOLAS研究。
此外，今年ASCO大会上还公布了KEYNOTE-799研究100多例样本的数据，结果显示，PD-1单抗帕博利珠单抗联合同步放化疗引起3级及以上肺炎的发生率（两个队列为8%，5.5%）要高于PACIFIC模式。同时，该研究中队列A和B适用的化疗药物（紫杉醇+卡铂vs培美曲塞+顺铂）不同，肺炎的发生率也不同，提示可能化疗药物的选择也会影响肺炎的发生情况。
目前，度伐利尤单抗与放化疗同步使用的PACIFIC 2 III期研究已经入组结束，期待结果的公布给我们带来更多用药证据。
④ 今年ASCO大会公布的LUN 16-081研究显示，在局部晚期不可手术切除患者中，与纳武利尤单抗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫联合巩固治疗的3级以上不良事件的发生率几乎翻倍，3级肺炎发生率达到20%。
3、免疫与放疗联用，如何降低不良反应发生？
对于局部晚期NSCLC患者，预防和降低肺损伤的方法有以下几点：
① 首先要观察患者在经过同步放化疗后，是否出现肺损伤症状或肺部改变，来判断后续是否继续使用免疫治疗。
② 采用PACIFIC模式时，应该严格要求放疗的剂量制定。国内研究显示，在免疫治疗之前，患者不需要通过预防性或选择性照射，从而减少靶区。此外，在局部晚期NSCLC中，舍去亚临床病灶（CTV）的照射或许可行，这是因为肿瘤放射治疗的剂量在跌落过程中可以覆盖到CTV。相关临床数据将在近期内发表。
③在化疗药物的选择上也有一定的讲究。在免疫治疗下，为了控制肺损伤的发生，化疗的使用周期可能有待压缩或调整。此外，临床医生也可以选择与肺损伤无关的化疗药物，如尽量避免吉西他滨。在非鳞NSCLC患者中，紫杉类与培美曲塞相比，更倾向于培美曲塞的选择。
④ 国内免疫药物众多，在进行PACIFIC模式时，应该按照获批适应证来选择免疫药物，切勿轻易将PD-L1单抗替换成PD-1单抗。总体而言，PD-1/PD-L1单抗引起的肺损伤发生率不是很高，但是根据近几年几项荟萃分析研究显示，PD-1单抗引起肺损伤的发生率要比PD-L1单抗更高。
2017年Cancer杂志上发布了Rathi N. Pillai等人进行了一项系统性分析，共纳入23个试验（12个PD-1及11个PD-L1），当中有5744例患者参与了安全性评估。免疫相关性不良反应（irAEs）方面，PD-1单抗有更高发生率的趋势（PD-1 vs PD-L1: 16% VS 11%，P=0.07）。此外，用PD-1单抗治疗的患者，间质性肺炎的发生率高于PDL1单抗治疗的患者，分别为4% vs 2%（P=0.01），相差了一倍。
究其原因，PD-1单抗可同时结合PD-L1和PD-L2位点，而在既往的支气管哮喘相关研究中发现，PD-L2位点对人体呼吸系统有较好的生理调节作用，PD-L2的表达水平或会影响哮喘发生率和严重程度。相比之下，PD-L1单抗并不阻断PD-L2位点，只阻断PD-L1与PD-1结合。因此，从作用机制上来看，PD-L1单抗的肺损伤毒性更小。
PD-1单抗和PD-L1单抗的结合位点示意图（图片源于网络）
4、放疗+免疫的未来发展前景可期
免疫治疗与放射治疗的联合方案目前正在如火如荼地开展，两者相互联合对彼此的疗效都有一定的提升作用。因此，何者先用，不同特征人群的方案组合有哪些，可能都是今后的研究发展方向。此外，生物标志物探索、动态指标的检测来指导免疫、放疗的使用和停用时机也是重要的研究方向。最后，ICI的药物类型众多，不同靶点ICI联合放疗的疗效如何，以及更多ICI+放疗的组合方案还正在探索。新方案不断在研，期待放疗与免疫能给肺癌患者开拓出疗效新高！
免疫治疗是新型抗癌手段，在近几年刚步入临床使用，临床医生对其许多作用机理和不良反应还未完全熟悉掌握。在2020年ASCO大会上公布了多项关于免疫治疗引起相关不良反应的研究结果，中外专家在ASCO Direct China第七期中对部分重点研究进行了讨论。下面分享肺癌两大治疗方案——放疗与免疫治疗的联合策略与安全性。
质子放射治疗
1、放疗与免疫如何在晚期肺癌打出配合战？
对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，免疫治疗已经成为最重要的标准方案之一，而放疗则主要用于寡转移（转移灶≤5个）的局部治疗。将放疗与免疫联合使用是近期非常火热的新治疗策略，主要是因为放疗可以改变肿瘤微环境，能诱导和增强后续免疫治疗的疗效。同样，免疫治疗也会影响放疗的疗效。
因此，针对不同个体情况的患者，我们可能需要制定不同的治疗方案。在以免疫全身性治疗为主的情况下，放疗的安全性把控十分重要，避免影响全身性治疗的疗效。
2、局部晚期肺癌的免疫+放化疗组合，肺损伤情况如何？
在局部晚期（III期）NSCLC中，放疗是重要的治疗方法之一。目前对于不可手术的局部晚期NSCLC患者，标准治疗方案为同步放疗+化疗达到疾病稳定后，序贯PD-L1单抗度伐利尤单抗的1年巩固治疗。
PACIFIC III期研究显示，这种同步放化+免疫的方案所引起的肺损伤发生率为3.6%，与没有使用免疫巩固治疗的患者相比没有统计学差异（3%），但是从数值上有提高的现象。
在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了两项相关的研究，从这两个分别来自美国和日本的研究中，我们看到以下现象：
① 在真实世界中，使用PACIFIC模式治疗的患者所出现肺损伤的发生率要高于临床研究所得出的数据。这可能是基于临床研究对入组患者的筛选更严谨，与真实世界情况存在一定偏差。
② 结合PACIFIC研究和真实世界数据，东亚人群与欧美人群的肺损伤发生率相似，可以认为并没有出现明显的人种差异。其中，这两项真实世界研究中，日本患者出现3-4级肺损伤发生率为6.5%，美国人群发生率约达到13%；而PACIFIC研究的亚组分析显示，非中国的东亚人群出现肺损伤的发生率要高于欧美人群。
目前，针对中国人群的PACIFIC 5 III期研究正在开展，研究方案为放化疗序贯度伐利尤单抗用于不可手术局部晚期NSCLC患者，同时还有不少PD-1单抗正在开展相关研究的探索，我们期待中国人群自己的数据公布，以明确该方案在国内患者引起肺损伤的发生率如何。
③ 局部晚期不可手术切除患者的治疗模式正在进行不断的改进，尝试将免疫药物往更早的治疗时期去推进，多项探讨免疫治疗与放化疗同步的研究正在开展。目前，已经公布研究初步结果的研究包括PD-L1单抗阿替利珠单抗的DETERRED研究、PD-1单抗纳武利尤单抗的NICOLAS研究。
此外，今年ASCO大会上还公布了KEYNOTE-799研究100多例样本的数据，结果显示，PD-1单抗帕博利珠单抗联合同步放化疗引起3级及以上肺炎的发生率（两个队列为8%，5.5%）要高于PACIFIC模式。同时，该研究中队列A和B适用的化疗药物（紫杉醇+卡铂vs培美曲塞+顺铂）不同，肺炎的发生率也不同，提示可能化疗药物的选择也会影响肺炎的发生情况。
目前，度伐利尤单抗与放化疗同步使用的PACIFIC 2 III期研究已经入组结束，期待结果的公布给我们带来更多用药证据。
④ 今年ASCO大会公布的LUN 16-081研究显示，在局部晚期不可手术切除患者中，与纳武利尤单抗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫联合巩固治疗的3级以上不良事件的发生率几乎翻倍，3级肺炎发生率达到20%。
3、免疫与放疗联用，如何降低不良反应发生？
对于局部晚期NSCLC患者，预防和降低肺损伤的方法有以下几点：
① 首先要观察患者在经过同步放化疗后，是否出现肺损伤症状或肺部改变，来判断后续是否继续使用免疫治疗。
② 采用PACIFIC模式时，应该严格要求放疗的剂量制定。国内研究显示，在免疫治疗之前，患者不需要通过预防性或选择性照射，从而减少靶区。此外，在局部晚期NSCLC中，舍去亚临床病灶（CTV）的照射或许可行，这是因为肿瘤放射治疗的剂量在跌落过程中可以覆盖到CTV。相关临床数据将在近期内发表。
③在化疗药物的选择上也有一定的讲究。在免疫治疗下，为了控制肺损伤的发生，化疗的使用周期可能有待压缩或调整。此外，临床医生也可以选择与肺损伤无关的化疗药物，如尽量避免吉西他滨。在非鳞NSCLC患者中，紫杉类与培美曲塞相比，更倾向于培美曲塞的选择。
④ 国内免疫药物众多，在进行PACIFIC模式时，应该按照获批适应证来选择免疫药物，切勿轻易将PD-L1单抗替换成PD-1单抗。总体而言，PD-1/PD-L1单抗引起的肺损伤发生率不是很高，但是根据近几年几项荟萃分析研究显示，PD-1单抗引起肺损伤的发生率要比PD-L1单抗更高。
2017年Cancer杂志上发布了Rathi N. Pillai等人进行了一项系统性分析，共纳入23个试验（12个PD-1及11个PD-L1），当中有5744例患者参与了安全性评估。免疫相关性不良反应（irAEs）方面，PD-1单抗有更高发生率的趋势（PD-1 vs PD-L1: 16% VS 11%，P=0.07）。此外，用PD-1单抗治疗的患者，间质性肺炎的发生率高于PDL1单抗治疗的患者，分别为4% vs 2%（P=0.01），相差了一倍。
究其原因，PD-1单抗可同时结合PD-L1和PD-L2位点，而在既往的支气管哮喘相关研究中发现，PD-L2位点对人体呼吸系统有较好的生理调节作用，PD-L2的表达水平或会影响哮喘发生率和严重程度。相比之下，PD-L1单抗并不阻断PD-L2位点，只阻断PD-L1与PD-1结合。因此，从作用机制上来看，PD-L1单抗的肺损伤毒性更小。
PD-1单抗和PD-L1单抗的结合位点示意图（图片源于网络）
4、放疗+免疫的未来发展前景可期
免疫治疗与放射治疗的联合方案目前正在如火如荼地开展，两者相互联合对彼此的疗效都有一定的提升作用。因此，何者先用，不同特征人群的方案组合有哪些，可能都是今后的研究发展方向。此外，生物标志物探索、动态指标的检测来指导免疫、放疗的使用和停用时机也是重要的研究方向。最后，ICI的药物类型众多，不同靶点ICI联合放疗的疗效如何，以及更多ICI+放疗的组合方案还正在探索。新方案不断在研，期待放疗与免疫能给肺癌患者开拓出疗效新高！
