越来越多的证据表明，以毛玻璃肺腺癌（GGO-LUAD）和纯固体-LUAD具有显著不同的肿瘤生物学行为；前者通常惰性，预后良好。一些学者甚至建议，在未来的t分期系统中，应该通过引入肿瘤是否包含GGO成分的分层参数来区分这两者。下一代测序（NGS）技术允许高通量和高灵敏度的多基因测序。NGS在肿瘤遗传学研究中发挥着越来越重要的作用，有望用于指导术后靶向治疗和监测早期肺癌的复发。正如TRACERx研究进行解读肺癌进化和确定肿瘤内异质性和临床结果之间的关系，致癌基因的差异在不同生物行为的组织学类型通过使用NGS技术可以检测。因此，我们进行了以下研究，利用NGS技术对GGO和纯固体LUAD的基因突变进行分析和比较。
实体瘤LUAD=solid-LUAD
结果：
收集53例患者的资料，排除5例原位癌或微浸润。排除了1例粘液性LUAD。1例基因检测结果为阴性的患者被排除在外。最后，共纳入46例患者，其中女性24例，男性22例，平均年龄63.4岁（范围42~80岁）。GGO-LUAD 31例，实体瘤-LUAD 15例。
（1）CT上肿瘤大小和组织学亚型的比较
实体瘤LUAD和GGO-LUAD的大小以最大直径表示，病理浸润性亚型的大小是病理肿瘤总大小乘以非贴壁亚型的比例。GGO-LUAD [18.5 mm（15.0,27.0 mm）]与实体瘤-LUAD [20.0 mm（15.0,25.0 mm）]的肿瘤总大小差异无统计学意义。实体LUAD的病理肿瘤大小为17.0 mm（12.0、23.5 mm），与病理浸润性肿瘤大小基本相同。然而，在GGO-LUAD组中，CT上实体部分的大小与病理浸润性病变的大小差异相对明显： [8 mm（3,15 mm）] vs. [14.3 mm（8.1,20.9 mm）]。病理侵袭性亚型大小为：GGO-LUAD[14.3mm（8.1,20.9mm）]vs.solid-LUAD[17.0mm（12.0,23.5mm）]，两组间差异无统计学意义。两组间的组织学侵袭性亚型的大小相匹配。
（2）solid-LUAD和GGO-LUAD的一般信息比较。
solid-LUAD组除一例同时与磨玻璃结节合并外，其余均为单发结节。在GGO-LUAD中，有13例（13/31,41.9%）有2个以上的多发性结节，两者间差异有统计学意义。两组患者在年龄、性别、吸烟状况等方面均无统计学差异（表1）。
（3）比较solid-LUAD和GGO-LUAD的病理数据
在solid-LUAD组中，几乎所有的病理亚型都是非贴壁生长亚型，只有一个病例包含约5%的贴壁生长亚型。其中，实体为主（7/15）和腺泡为主（7/15）是最常见的亚型。此外，该肿瘤通常是多发性肿瘤的混合病灶，在GGO-LUAD组中，几乎所有的肿瘤都含有贴壁亚型。在其他与肿瘤混合的病理侵袭性亚型中，最常见的是腺泡（21/31），少数是乳头状（7/31），只有1例发现含有实体亚型（小于5%)。有3例术后淋巴结分期升级的病例，仅发生在solid-LUAD，GGO-LUAD未见淋巴结转移。两组患者在血管浸润、肿瘤通过气腔扩散（STAS）和高危组织学亚型（微乳头状或实体亚型）等方面均有显著性差异。在GGOLUAD中未观察到STAS（表2）。
（4）所有病例的基因检测结果
46例患者共发现137个突变，平均每个个体约有3个突变；最常见的突变类型是错义突变，占总数的60.6%（83/137），其次是帧内缺失突变，占11.7%（16/137）。突变频率最高的基因分别为EGFR、TP53和KRAS。EGFR突变最为常见，占71.7%（33/46）。这些突变有五种类型，其中最常见的是EGFR_19del、EGFR_L858R、EGFR_719/768/861。在39.1%（18/46）的患者中发现了TP53突变，共有19种不同类型。最常见的是TP53_Q136E和TP53_198*。KRAS突变较少见，在15.2%（7/46）的患者中发现。这是五种不同的类型，其中KRAS_G12D、KRAS_G12A和KRAS_G12E最为普遍。突变主要集中在RAS-RAF（95.7%）和TP53（39.1%）（图1）。
（5）solid-LUAD和GGO-LUAD基因检测结果比较
solid-LUAD和GGO的EGFR和KRAS突变频率无显著差异。然而，在sosid-LUAD中TP53和CDKN2A突变频率显著升高。值得注意的是，在GGO-LUAD中未发现CDKN2A基因突变。与GGO-LUAD相比，solid-LUAD在TP53和细胞周期信号通路中表现出更高频率的突变（表3）。

讨论
在这组病例中，虽然GGO-LUAD和solid-LUAD与肿瘤侵袭相关的侵袭性组织学亚型（非贴壁生长成分）的大小相似，但两组在组织学高危因素、基因突变和突变富集信号通路方面存在许多显著差异。绝大多数持久性毛玻璃结节为原发性LUAD。GGO-LUAD进展缓慢，通常要经过多年的时间进行演化，而且是无侵袭的。Chang等人观察到，在6年的随访中，只有大约12%的纯毛玻璃结节出现进展。混合性毛玻璃结节发生的概率略高，约为29-41%，但一般不发生淋巴结或远处转移。一些学者甚至将这种类型的肺癌称为“非致命性肺癌”，这与固体LUAD完全不一致。Solid-LUAD常表现为微乳头状或实体状组织学亚型。在本组中，实体LUAD病理复发的危险因素明显大于GGO-LUAD，提示实体LUAD的预后不如GGO-LUAD好。
根据世界卫生组织对LUAD的新病理分类，贴壁生长亚型被认为是一种非侵入性生长模式，基本上与CT扫描上的GGO相对应。因此，非贴壁生长成分可以定义为组织学侵袭性亚型，这意味着肿瘤细胞有转移的风险。然而，成像GGO和组织学上贴壁生长并不总是一致的。在CT上显示纯GGO的病例中，39-48%仍为浸润性腺癌，包括浸润性成分，如腺泡或乳头状成分。Fu等报道，在以纯GGO表现的侵袭性肺腺癌中，45%为非贴壁生长亚型。在过去的几年中，研究表明，影像学结果中GGO成分的存在可以作为GGO-LUAD良好预后的独立预测因子，甚至不考虑侵袭性成分。有研究表明，即使GGO成分较小，GGO-LUAD的预后仍优于solid-LUAD。虽然GGO-LUAD和solid-LUAD都是肺腺癌，但它们是完全不同的肿瘤。与本组相似，实体性LUAD的病理复发的危险因素更为常见，差异有统计学意义。遗传差异是导致肿瘤异质性的根本原因。
Koblaki等人提出，肿瘤恶性程度的升级需要进一步激活某些基因，主要是EGFR、KRAS和TP53。这与该组中突变频率最高的基因相一致。研究团队分析了502例LUAD患者中10个经典信号通路的体细胞突变机制和模式。他们发现RAS-RAF信号通路的突变高达74%，其次是TP53，为61%，细胞周期为56%。该组的突变主要集中在RAS-RAF和TP53信号通路上。
EGFR和KRAS是LUAD中RAS-RAF信号通路的关键基因；在本研究中，这两个基因的权重最大。Koblaki等对手术切除的肺毛玻璃结节进行驱动基因检测（EGFR/KRAS/ALK/HER2），发现64.5%的病例发生EGFR突变。约80%的侵袭性luad（包括微侵袭性腺癌和侵袭性腺癌）表现出EGFR突变。此外，通过长期CT随访分析，90%的进展性结节中存在EGFR突变。Lu等人的研究表明，组织学恶性肿瘤的增加与EGFR突变频率的增加基本同步。CT随访显示，EGFR突变的毛玻璃结节患者有更高的生长可能性。Lu等人推断，EGFR突变与GGO-LUAD的侵袭性相关。然而，Li等人发现，在含有GGO成分的IA期LUAD期中，EGFR突变并不是总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）的预后因素。同样，Hattori等人也发现，实体瘤LUAD突变组与临床I期EGFR突变组之间的5年RFS（67.3%vs.64.9%）没有显著差异（26）。我们的研究表明，GGO-LUAD和solid-LUAD之间的EGFR突变频率没有显著差异。
与EGFR的病例相似，本组中GGO-LUAD和solid-LUAD之间的KRAS突变频率无显著性差异。KRAS基因在中国非小细胞肺癌患者中的突变率为8%~10%。KRAS一直被认为是一种“不可生产药物”的靶点，目前还没有有效的靶向药物。EGFR和KRAS都可能参与了GGO-LUAD和solid-LUAD的发展。与GGO-LUAD相比，solid-LUAD中的癌基因突变更有可能集中在细胞周期和TP53信号通路中。两组间肿瘤抑制基因TP53和CDKN2A的突变频率有明显差异。
肿瘤抑癌基因TP53是TP53信号通路中的关键基因，是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。TP53基因的大多数突变，是错义突变，约占75%。突变体TP53基因发挥了原癌基因的作用，可促进肿瘤的发展和生长。LUAD中TP53突变的频率约为34%。未经治疗的p53阳性非小细胞肺癌患者的总生存期明显短于p53阴性患者。TP53信号通路通常由于TP53基因本身的突变或其调节因子的改变而失活，包括CDKN2A，也被称为p14ARF和MDM2.8。
CDKN2A基因是细胞周期信号通路中的一个代表性基因，也被称为肿瘤抑制基因，编码一种周期抑制蛋白，在细胞周期调控中起着关键作用。CDKN2A失活突变常在肺癌中发现，在多种癌症中均有报道，与癌症的发生密切相关。与CDKN2A野生型患者相比，CDKN2A突变型患者的PFS和OS较差，更容易发生癌症复发。总之，类似大小的组织学侵袭成分≤3厘米，GGO-LUAD临床早期阶段的突变频率低于solid-LUAD抑制基因TP53和CDKN2A，这可能是GGO-LUAD具有相关遗传机制减少复发风险因素，相对不活跃的细胞生长，和较少的侵袭可能。
本研究的局限性在于样本量较小。同时，由于肿瘤的异质性，基因检测可能无法全面评估肿瘤的基因突变。此外，一些患者类似的条件包括在本研究没有接受肿瘤NGS因为高成本及其不确定的预后预测价值，特别是患者呈现小纯磨玻璃结节或其组织学亚型主要由上皮细胞生长模式，和他们的基因突变状态尚不清楚。
虽然有证据表明早期LUAD可能从非典型腺瘤性增生（AAH）转变为原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA），并最终转变为浸润性LUAD，在影像学上从GGO发展为实体肿瘤。然而，这种进展并不总是在真实病例中观察到。GGO-LUAD是否以及何时会发展为固体LUAD是无法很好预测的主要临床挑战。未来需要更大样本的基因检测，探索所涉及的关键基因和信号通路，从而解释肿瘤异质性的遗传特征和分子机制。对于切除后的GGO-LUAD患者，如果患者有上述基因突变，我们可以集中注意力，进行野生型和突变型的预后分析。在未来，我们可以设计一个面板协议，基于这些基因和使用液体活检技术动态监测GGO-LUAD，预测肿瘤的复发可能。
结论：野生型的TP53和CDKN2A基因，可能是GGO特征惰性LUAD的分子标记。鉴于该研究的局限性，这一结论是推测性的，应该谨慎解释。

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我是非专业人士，但是也努力的看了好几遍，是不是可以理解为虽为纯磨玻璃结节，如果为浸润性，只要含有浸润性（20％腺泡）成分，将来就会有转移和复发的潜在风险

谢谢分享

好担心

清华长庚医院在胸外科领域里，的确名不见经传，发表的学术文章有些长，老百姓看不懂，以科普的形式通俗的表达，我能浅读，不知道主任怎么看此文的观点？
💚☔️💝

我翻译的原则是忠实原文，不做任何个人引申，又都是最新发表在权威期刊的科研成果，非常新，科研论文需要负责，发表错误的内容一方面肯定过不了同行评议，虚假或者不实的数据会毁掉学术声誉，医生都是谨慎又谨慎去把成果写出来，远比口述的慎重，所以可信度极高，比微信抖音小红书等权威很多，但是科研论文专业性强，不适合普通人科普，另外肯定原则上选取大型医学机构的大专家组的成果，如日本JCOG联合体，复旦肿，中山，华西，东肿，上海肺科胸科等，地方小机构、不知名机构发表在sci期刊以外的论文一概不予理会，毫无阅读必要。

不太懂，恐慌一批人！希望大伽看到

顶

纳入研究的病例区区46例，肯定会有偏颇

不知道为什么微浸润肺癌的大病理没有分型呢？只有微浸润几个字呢？