质谱成像（Mass Spectrometry Imaging，简称MSI）是一种在空间代谢组学中广泛应用的技术，MSI借助于质谱分析技术配以专门的成像软件直接扫描生物样品成像，可以在同一张组织切片或组织芯片上同时分析数百种分子在组织中的空间分布特征。质谱成像的应用领域包括生物医学研究、药物开发、环境科学等。
MSI代谢组学是一种高通量方法，且所获得的分子具有较高的组织特异性，其主要优点是能够将分子信息和组织形态学图像结合起来，可以为病理组织学提供有效的辅助诊断方法。其可以在肿瘤手术切缘的分子边界研究、诊断、转移预测和预后评估中识别不同类别的分子种类，因此，MSI是一种应用于肿瘤研究的有效方法。
以Sun 等于2023年发表在Nature Communications期刊上的一篇文献《Spatially resolved multi-omics highlights cell-specific metabolic remodeling and interactions in gastric cancer》（PMID: 37164975IF: 16.6 Q1 ; IF16.6）为例，对MSI的应用以及数据分析形式进行解析。
研究方法
基于MSI的空间代谢组学和脂质组学与空间转录组学的整合，剖析胃癌样本肿瘤内代谢物、脂质、基因在代谢途径中相互联系、相互作用以及异型性。并基于多组学分析绘制了肿瘤区域边界组织的免疫微环境及异质性的高度整合的图像。
空间分辨多组学绘制肿瘤内景观异质性
通过AFADESI-MSI的脂质组学、代谢组学，绘制看7个肿瘤患者的组织结构区域图 （图1、2），再对不同微区域进行逐点采样和转录组分析，并将差异表达基因的空间特征可视化。不仅全面研究了胃癌中肿瘤相关的代谢重塑，可视化了整个代谢途径中的关键代谢物和调控基因，还探索了肿瘤界面区域的免疫代谢重编程及空间转录组景观。
图 1：空间多组学揭示了胃癌的瘤内异质性
图2 ：不同肿瘤微区域的基因、脂质和代谢物谱的提取
空间分辨多组学绘制肿瘤内景观异质性、脂质、葡萄糖、氨基酸代谢重编程
Sun等利用代谢物和脂质在代谢网络中相互关联性，结合代谢组学和脂质组学分析绘制了更全面的肿瘤代谢图景（图3），大多数脂质在肿瘤内的水平呈现出升高的趋势，且饱和和不饱和脂肪酸呈现完全不同的空间特征（图3、4），他们发现精氨酸和脯氨酸在胃癌组织中的空间分布均表现出高度异质性（图3）：肿瘤组织中精氨酸和脯氨酸的水平升高，相关基因的表达也增强（图4），如精氨酸合成相关基因ASS1，及多胺生物合成相关基因ODC1。
图 3：胃癌中精氨酸和脯氨酸代谢途径重编程
图 4：胃癌中重新编程的脂质合成和代谢途径
另外，Sun等还发现在胃癌组织中，葡萄糖在上皮、锯齿状病变和肿瘤组织中没有差异，但较正常组织中的水平显著下调（图5）。例如，苹果酸在锯齿状病变和肿瘤组织中表达量较对照组表达下调。组氨酸在不同组织中的表达没有表现出明显的差异，但其脱羧产物组胺在锯齿状病灶和肿瘤中表现出急剧减少，尤其是在肿瘤组织中。氧化磷酸化是失调最严重的途径，组氨酸代谢、不饱和脂肪酸的生物合成和色氨酸代谢等代谢途径在肿瘤组织中显著富集（图5）。
图 5：胃癌代谢重编程的可视化
肿瘤区域边界组织的免疫微环境景观
通过对肿瘤周围淋巴组织中的多组学分析，他们发现肿瘤边界区域中长链不饱和脂肪酸的上调与免疫和炎症的生物学特征相匹配，也表明肿瘤周围边界区域中的淋巴组织比远端淋巴组织表现出增强的炎症反应，从而抑制肿瘤细胞的增殖。例如，在肿瘤与邻近组织的界面处发现了富含B细胞和Th2样CD4+T细胞。并且界面区域淋巴组织中的脂质发生了显著变化。与远端淋巴组织相比，脂肪酸从头合成相关基因的表达在界面淋巴组织中上调。他们发现长链多不饱和脂肪酸如花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳四烯酸的水平在界面淋巴组织中显著上调，甚至高于肿瘤组织中的水平（图6）。
图 6：胃癌肿瘤界面区域免疫代谢重编程的成像
总结
考虑到细胞代谢网络的复杂性、肿瘤微环境的异质性以及细胞间代谢通讯的多样性，在多个分子水平上全面可视化重编程的肿瘤代谢和细胞间相互作用仍然具有挑战性。MSI技术的发展提供了一种洞察方法来表征异质肿瘤组织中代谢物和脂质的空间特征。Sun等对胃癌中MSI多组学分析，展示了如何运用MSI空间代谢组、脂质组以及转录组多组学分析癌症组织中肿瘤代谢重塑及肿瘤-微环境代谢相互作用，对异质癌症组织中的代谢物、脂质及转录组进行原位分析，绘制了癌症相关代谢物和脂质变化的空间解析图谱，并以此对肿瘤微环境的空间变化及代谢重编程精确成像。MSI不仅为更好地了解肿瘤的分子机制提供了强有力的工具，还可通过肿瘤异质性分析为癌症治疗提供更多潜在靶标。
参考文献：
Sun C, Wang A, Zhou Y, Chen P, Wang X, Huang J, Gao J, Wang X, Shu L, Lu J, Dai W, Bu Z, Ji J, He J. Spatially resolved multi-omics highlights cell-specific metabolic remodeling and interactions in gastric cancer. Nat Commun. 2023 May 10;14(1):2692. Doi: 10.1038/s41467-023-38360-5IF: 16.6 Q1 . PMID: 37164975IF: 16.6 Q1 .
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MSI代谢组学是一种高通量方法，且所获得的分子具有较高的组织特异性，其主要优点是能够将分子信息和组织形态学图像结合起来，可以为病理组织学提供有效的辅助诊断方法。其可以在肿瘤手术切缘的分子边界研究、诊断、转移预测和预后评估中识别不同类别的分子种类，因此，MSI是一种应用于肿瘤研究的有效方法。
以Sun 等于2023年发表在Nature Communications期刊上的一篇文献《Spatially resolved multi-omics highlights cell-specific metabolic remodeling and interactions in gastric cancer》（PMID: 37164975IF: 16.6 Q1 ; IF16.6）为例，对MSI的应用以及数据分析形式进行解析。
研究方法
基于MSI的空间代谢组学和脂质组学与空间转录组学的整合，剖析胃癌样本肿瘤内代谢物、脂质、基因在代谢途径中相互联系、相互作用以及异型性。并基于多组学分析绘制了肿瘤区域边界组织的免疫微环境及异质性的高度整合的图像。
空间分辨多组学绘制肿瘤内景观异质性
通过AFADESI-MSI的脂质组学、代谢组学，绘制看7个肿瘤患者的组织结构区域图 （图1、2），再对不同微区域进行逐点采样和转录组分析，并将差异表达基因的空间特征可视化。不仅全面研究了胃癌中肿瘤相关的代谢重塑，可视化了整个代谢途径中的关键代谢物和调控基因，还探索了肿瘤界面区域的免疫代谢重编程及空间转录组景观。
图 1：空间多组学揭示了胃癌的瘤内异质性
图2 ：不同肿瘤微区域的基因、脂质和代谢物谱的提取
空间分辨多组学绘制肿瘤内景观异质性、脂质、葡萄糖、氨基酸代谢重编程
Sun等利用代谢物和脂质在代谢网络中相互关联性，结合代谢组学和脂质组学分析绘制了更全面的肿瘤代谢图景（图3），大多数脂质在肿瘤内的水平呈现出升高的趋势，且饱和和不饱和脂肪酸呈现完全不同的空间特征（图3、4），他们发现精氨酸和脯氨酸在胃癌组织中的空间分布均表现出高度异质性（图3）：肿瘤组织中精氨酸和脯氨酸的水平升高，相关基因的表达也增强（图4），如精氨酸合成相关基因ASS1，及多胺生物合成相关基因ODC1。
图 3：胃癌中精氨酸和脯氨酸代谢途径重编程
图 4：胃癌中重新编程的脂质合成和代谢途径
另外，Sun等还发现在胃癌组织中，葡萄糖在上皮、锯齿状病变和肿瘤组织中没有差异，但较正常组织中的水平显著下调（图5）。例如，苹果酸在锯齿状病变和肿瘤组织中表达量较对照组表达下调。组氨酸在不同组织中的表达没有表现出明显的差异，但其脱羧产物组胺在锯齿状病灶和肿瘤中表现出急剧减少，尤其是在肿瘤组织中。氧化磷酸化是失调最严重的途径，组氨酸代谢、不饱和脂肪酸的生物合成和色氨酸代谢等代谢途径在肿瘤组织中显著富集（图5）。
图 5：胃癌代谢重编程的可视化
肿瘤区域边界组织的免疫微环境景观
通过对肿瘤周围淋巴组织中的多组学分析，他们发现肿瘤边界区域中长链不饱和脂肪酸的上调与免疫和炎症的生物学特征相匹配，也表明肿瘤周围边界区域中的淋巴组织比远端淋巴组织表现出增强的炎症反应，从而抑制肿瘤细胞的增殖。例如，在肿瘤与邻近组织的界面处发现了富含B细胞和Th2样CD4+T细胞。并且界面区域淋巴组织中的脂质发生了显著变化。与远端淋巴组织相比，脂肪酸从头合成相关基因的表达在界面淋巴组织中上调。他们发现长链多不饱和脂肪酸如花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳四烯酸的水平在界面淋巴组织中显著上调，甚至高于肿瘤组织中的水平（图6）。
图 6：胃癌肿瘤界面区域免疫代谢重编程的成像
总结
考虑到细胞代谢网络的复杂性、肿瘤微环境的异质性以及细胞间代谢通讯的多样性，在多个分子水平上全面可视化重编程的肿瘤代谢和细胞间相互作用仍然具有挑战性。MSI技术的发展提供了一种洞察方法来表征异质肿瘤组织中代谢物和脂质的空间特征。Sun等对胃癌中MSI多组学分析，展示了如何运用MSI空间代谢组、脂质组以及转录组多组学分析癌症组织中肿瘤代谢重塑及肿瘤-微环境代谢相互作用，对异质癌症组织中的代谢物、脂质及转录组进行原位分析，绘制了癌症相关代谢物和脂质变化的空间解析图谱，并以此对肿瘤微环境的空间变化及代谢重编程精确成像。MSI不仅为更好地了解肿瘤的分子机制提供了强有力的工具，还可通过肿瘤异质性分析为癌症治疗提供更多潜在靶标。
参考文献：
Sun C, Wang A, Zhou Y, Chen P, Wang X, Huang J, Gao J, Wang X, Shu L, Lu J, Dai W, Bu Z, Ji J, He J. Spatially resolved multi-omics highlights cell-specific metabolic remodeling and interactions in gastric cancer. Nat Commun. 2023 May 10;14(1):2692. Doi: 10.1038/s41467-023-38360-5IF: 16.6 Q1 . PMID: 37164975IF: 16.6 Q1 .
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