c-kit基因通过不同外显子编码相应结构域,如11外显子编码细胞内膜旁结构域,9外显子编码细胞外跨膜结构域｡靶向药物甲磺酸伊马替尼治疗GIST的机制在于,其可与KIT蛋白的激酶结构域结合发挥作用,c-kit基因11外显子突变导致相应编码结构域的改变,对伊马替尼结合的影响很小,因此,11外显子突变的GIST对常规剂量(400 mg/d)伊马替尼治疗的反应最好[8]｡9外显子突变的GIST对伊马替尼反应要较11外显子突变为差,但是研究已经证明,通过加大伊马替尼治疗剂量至800 mg/d(国内推荐600 mg/d)可以使这部分病例获益[9]｡对于c-kit基因其他外显子突变和野生型患者应用伊马替尼靶向治疗的效果,由于发病率低,目前还没有令人信服的数据报道,但是值得注意的是,野生型GIST如果为合并Ⅰ型神经纤维瘤者,对伊马替尼治疗无效,应当避免应用｡GIST中PDGFRα基因最常见的突变形式是D842V,这是一种已知在体内外对伊马替尼均原发耐药的突变[10]｡这是临床上对GIST患者进行伊马替尼治疗之前要进行基因突变检测的一个主要原因｡通过基因突变检测筛除这部分伊马替尼治疗无效的患者,一方面避免了患者不必要的负担,另一方面也避免了医疗资源的浪费｡值得一提的是,PDGFRα基因D842V突变多发生于胃,预后普遍良好[11]｡笔者收治过2例巨大(超过10 cm)胃GIST患者,术后基因突变检测为PDGFRα基因D842V突变,予以随访至今,1例超过2年,另1例超过4年,均未见复发转移｡可见对这部分患者采取随访的治疗策略还是安全的｡伊马替尼治疗中出现的疾病进展是始终困扰临床医师的问题,在接受伊马替尼治疗1~3年后,有50%~70%的患者可能出现疾病进展[12-13]｡大量研究已经证实,c-kit基因的继发突变是导致伊马替尼耐药的主要原因｡继发突变往往是在原有突变的基础上,出现新的位点的突变｡如c-kit基因第13和17外显子的突变,可以改变KIT蛋白的第一和第二个激酶结构域,影响伊马替尼的结合,导致耐药的发生[14-15]｡其他少见的突变类型如c-kit基因14外显子的T670突变,通过改变ATP结合域的苏氨酸(看门氨基酸),进而影响伊马替尼的结合[16-17]｡苹果酸舒尼替尼是伊马替尼治疗失败的首选二线治疗药物[18]｡包括c-kit基因9外显子突变GIST､野生型GIST和存在V654A及T670I的继发突变GIST在内的多种GIST亚型有可能从舒尼替尼治疗中获益[19-20]｡但是,随着应用的增加,越来越多的舒尼替尼耐药被报道并加以研究,c-kit基因D816和D860位点的突变导致的酶自身活化可能是舒尼替尼耐药的原因之一[21-22]｡临床医师在遇到靶向治疗过程中疾病进展的病例时,应当合理利用基因突变检测进行原因分析:是出现了继发突变导致耐药?还是血药浓度低于阈值导致治疗效果不佳?或是其他原因导致?对于多病灶的进展期GIST,如果部分病灶出现继发突变,但主要病灶仍为原发突变类型,那么在切除大部分继发突变病灶(耐药克隆)后,即使原发突变病灶无法根除,使用靶向药物治疗还是有可能使患者获得满意的疾病稳定时间｡